Het boek vertelt over de lotgevallen van een aantal slaven in en om een plantage in de Amerikaanse staat Kentucky. Onder hen zijn Eliza en vooral Oom Tom, slaven van de vriendelijke plantagebezitter Shelbey. Het verhaal begint op het moment dat hun leven ruw verstoord wordt door de financiële situatie van Shelbey, die zich gedwongen ziet Oom Tom en Eliza's zoontje te verkopen. Het boek beschrijft de poging van Eliza om met haar zoontje te vluchten. Intussen vlucht Eliza's man George ook - hij is slaaf van een andere eigenaar en wordt door zijn meester mishandeld. Oom Tom verzet zich niet tegen de verkoop. Hij wordt de Mississippi af gescheept, in de richting van de gevreesde katoenplantages en komt uiteindelijk in handen van de bullebak Simon Legree. (Samenvatting van Wikipedia)